化疗是治疗卵巢癌的重要手段之一。但肿瘤细胞产生的多药耐药（ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ＭＤＲ）常使化疗难以奏效并最终导致化疗失败。以顺铂为主的联合化疗对卵巢癌的有效率为４０％～６０％，由于对化疗产生耐药和疾病进展，晚期病人的５年生存率仅为２０％左右。因此，肿瘤细胞的多药耐药是化疗失败的主要因素之一。
多药耐药的主要机制
（一）肿瘤细胞内化疗药物浓度降低
１． Ｍｄｒ－１基因及其编码产物Ｐ－糖蛋白过度表达
Ｐ－糖蛋白（Ｐ－ｇｐ）作为一种ＡＴＰ酶活性的跨膜泵或“换位酶”，将进入细胞的化疗药物泵出或使其外流，而维持细胞内化疗药物的低浓度水平，导致肿瘤细胞对化疗药物的多药耐药。与ｍｄｒ－ｌ和Ｐ－ｇｐ扩增或表达耐药有关的化疗药物包括蒽环类和紫杉醇等。研究结果显示，仅在超大剂量的铂类和烷化剂诱导下，卵巢癌耐药细胞系出现ｍｄｒ－ｌ和Ｐ－ｇｐ低表达。而常规治疗剂量多柔比星的诱导则有明显的ｍｄｒ－ｌ和Ｐ－ｇｐ扩增和表达。
２．多药耐药相关蛋白（ＭＲＰ）表达
ＭＲＰ的扩增和过度表达形成多药耐药的证据有：①ＭＲＰ参与内源性物质和毒物的谷胱甘肽巯基复合物转运，主要转运负电荷分子。多柔比星等细胞毒药物在细胞内代谢为负电荷后可被ＭＲＰ转运至细胞外。②在ＭＲＰ过度表达的细胞，ＭＲＰ除分布于细胞膜外，也分布于细胞核以及与高尔基复合体网状结构有关的点状区域，这表明ＭＲＰ可能通过隔离所在位置的细胞毒性药物，使结合位点的药物减少。
（二）细胞内化疗药物代谢解毒增加
谷胱甘肽Ｓ转移酶（ＧＳＴ）主要生理功能是参与机体解毒。与肿瘤细胞多药耐药密切相关的ＧＳＴ亚型主要是ＧＳＴ－α、ＧＳＴ－μ和ＧＳＴ－π，他们对不同的抗癌药有特异的作用。ＧＳＴ－α过度表达与氮芥类抗癌药耐药密切相关，ＧＳＴ－μ过度表达与硝基类抗癌药的耐药相关，ＧＳＴ－π在许多耐药细胞系中表达与ｍｄｒ表型的细胞系相关。导致肿瘤耐药的可能机制为催化谷胱甘肽与各种亲电子分子和疏水性分子结合，使其更有极性而加强外排，通过非酶结合方式将细胞内的毒性化学药物排除。多数研究提示，ＧＳＴ－π表达阳性的卵巢癌患者对顺铂为主的化疗有效率明显低于阴性者。但也有学者发现，ＧＳＴ－π表达与化疗的有效率无明显相关。
（三）细胞内ＤＮＡ修复增加
肿瘤细胞耐药后，细胞内部的ＤＮＡ修复增加，能恢复被药物损伤的ＤＮＡ，并继续分裂其机制目前尚不清楚。已有实验表明，在耐药状态下，ＤＮＡ核苷多聚酶增高，促进了ＤＮＡ的修复加速；Ｏ６－烷基鸟嘌呤ＤＮＡ烷基转移酶增高，修复许多烷化剂诱导形成的Ｏ６－烷基鸟嘌呤ＤＮＡ加成物。
（四）拓扑异构酶量或活性降低
拓扑异构酶是ＤＮＡ复制和转录所需的酶，是许多化疗药物的重要靶标。实验及临床结果均显示，当癌细胞耐药时，拓扑异构酶ⅡｍＲＡＮ、蛋白表达以及酶的活性均比敏感细胞系下降，出现细胞生长周期延长。随着诱导药物浓度的增加，拓扑异构酶Ⅱ等位基因点发生６１５ ｂｐ的丢失并造成酶蛋白表达下降。同时伴有ＭＲＰ表达增高、化疗药物外排和细胞内浓度下降。
（五）蛋白激酶Ｃ活性增加
蛋白激酶Ｃ（ＰＫＣ）可使Ｐ－ｇｐ或ＭＲＰ发生磷酸化而具有活性，也是多药耐药的重要机制之一。目前研究显示：①在体外建立耐药细胞系，ＰＫＣ活性比敏感细胞系增加。②对耐药肿瘤细胞系给予ＰＫＣ抑制剂后，其耐药性可被部分逆转。
（六）ｐ５３基因在铂类耐药中的作用
ｐ５３基因突变可引起细胞周期及凋亡调控失败，从而导致顺铂耐药。研究发现，在顺铂导致相同水平ＤＮＡ损害中，与敏感株相比，耐药株ｐ５３水平下降，凋亡减少。用含人野生型ｐ５３ ｃＤＮＡ（Ａｄｗｔｐ５３）腺病毒重组体导入顺铂耐药株，可明显提高顺铂的细胞毒性，同时导致肿瘤细胞停止生长。临床研究发现，没有ｐ５３突变的患者化疗效果要比有突变者好。
总之，肿瘤细胞对化疗耐药是一个多基因、多因素和多步骤的复杂过程，他们之间存在相互依赖又相互制约的调节关系。
